Karboksüülhappe derivaadid ja nukleofiilne atsüülasendus

Karboksüülhappe derivaadid — happekloriidid, anhüdriidid, estrid ja amiidid — jagavad kõik ühist strukturaalset tuuma: karbonüülsüsinikku, mis on seotud hapnikuga (karbonüülhapnik) ja teise asendajaga, mis saab põhimõtteliselt lahkuda stabiilse anioonina või neutraalse molekulina (kloor happekloriidides, karboksülaat anhüdriidides, alkoksürühm estrites, amiin amiidides). See jagatud struktuur annab neile jagatud, iseloomuliku reaktsioonirajaga nukleofiilidega: nukleofiilse atsüülasenduse.

Mehhanism algab täpselt samamoodi nagu nukleofiilne liitumine lihtsale ketoonile: nukleofiili tõmbab ligi elektronivaene karbonüülsüsinik ja see ründab teda, kasutades C=O pi-elektrone uue süsinik-hapnik sideme moodustamiseks (tuginedes samale polarisatsiooniloogikale nagu tavaline karbonüülkeemia), tekitades tetraeedrilise vaheühendi. Ketooni jaoks on see tetraeedriline vaheühend, kord protoneerituna, lõplik saadus. Karboksüülhappe derivaadi jaoks on tetraeedrilisel vaheühendil selle asemel ikka lahkuv rühm külge jäänud ja püsimise asemel see laguneb: süsinik-hapnik pi-side taastub, väljutades lahkuva rühma, kui karbonüülsüsinik naaseb oma lamedale, sp2-hübridiseeritud kujule. Kogumuundumine asendab seega algse lahkuva rühma sisenevaga nukleofiiliga, taastades samal ajal karbonüülrühma — liitumine, millele järgneb kohe elimineerimine, moodustades koos netoasenduse karbonüülsüsinikul, erinevalt lihtsast liitumisest, mida näeb ketoonide ja aldehüüdide puhul, millel pole ühtki väljutatavat lahkuvat rühma.

See, kui kergesti antud karboksüülhappe derivaat läbib seda asendust, sõltub peaaegu täielikult sellest, kui hea lahkuva rühma see kannab — parem lahkuv rühm (üks, mis on pärast lahkumist stabiilsem, tavaliselt sellepärast, et selle negatiivne laeng või vaba elektronpaar on paremini stabiliseeritud) väljutatakse kergemini ja see kaardistub otse selgeks reaktiivsuse järjekorraks. Happekloriidid, kloriidiga kui suurepärase, nõrgalt aluselise lahkuva rühmaga, on kõige reaktiivsemad, reageerides kergesti isegi nõrkade nukleofiilidega. Anhüdriidid on veidi vähem reaktiivsed, karboksülaatse lahkuva rühmaga. Estrid, alkoksiidse lahkuva rühmaga, on veelgi märgatavalt vähem reaktiivsed. Amiidid, lämmastikupõhise lahkuva rühmaga, mis on suhteliselt kehv lahkuv rühm (amiidi lämmastik hoiab oma vaba elektronpaari tugevalt, nii sellepärast, et lämmastik on hapnikust vähem elektronegatiivne, kui ka sellepärast, et see vaba elektronpaar on delokaliseeritud karbonüüli, tugevdades C-N sidet), on tavaliste derivaatide seas kõige vähem reaktiivsed, mis on täpselt põhjus, miks amiid- (peptiid-) sidemed on bioloogiliselt piisavalt stabiilsed, et hoida valke koos igapäevastes tingimustes, nõudes kiireks hüdrolüüsimiseks spetsiaalset ensümaatilist katalüüsi.